『共愈新生』｜李玮教授：EGFR耐药≠无计可施

 

　　EGFR突变是肺癌中常见的基因突变，针对EGFR突变已经诞生了三代不同的靶向药，极大改善了EGFR突变患者的治疗效果，但却始终面临肿瘤耐药的难题。


　　EGFR突变的肺癌患者，在肿瘤耐药后该怎么办？还有哪些治疗选择？今天，我们有幸请到了同济大学附属东方医院肿瘤科的李玮主任。李主任在肺癌及靶向治疗领域有着长期深入的研究和丰富的诊疗经验，将为大家带来专业解读。


　　什么是EGFR突变？


　　李玮主任：EGFR全称叫做表皮生长因子受体，生理作用是调控细胞的生长。EGFR突变之后会持续激活，不断刺激细胞生长，导致细胞不可控的生长，最终形成肿瘤。


　　在中国的肺癌患者中，EGFR是最常见的驱动基因突变类型。当然，除了EGFR以外，还有ALK、ROS1、RET、c-MET等一些相对罕见的驱动基因突变类型。


　　哪些肺癌患者容易有EGFR突变？


　　李玮主任：大家可以记住三个点——不吸烟、女性、腺癌[1]。


　　首先，不吸烟的肺癌患者中，我们发现驱动基因突变的发生率明显高于吸烟者，其中EGFR突变尤其常见。在临床工作当中，如果遇到一个不吸烟的肺癌患者，通常会高度怀疑他（她）存在驱动基因突变，特别是EGFR突变。


　　其次，女性在EGFR突变肺癌患者中占了多数，大约60%左右，这也跟男性肺癌患者大多吸烟有关。


　　最后，绝大多数EGFR突变都发生在肺腺癌中，但不绝对。有些鳞癌患者或其它类型肿瘤的患者也会出现EGFR突变，只是在临床上比较少见。


　　目前EGFR突变肺癌的治疗标准是怎样的？


　　李玮主任：目前对于EGFR突变肺癌的治疗，经过多年经验的积累，一线采用靶向治疗已经是一个不争的事实。对于肺癌中的EGFR突变，已经诞生了一代、二代、三代靶向药。


　　一代的靶向药比较常见的有吉非替尼、厄洛替尼，还有国产的埃克替尼。

　　二代靶向药主要有阿法替尼、达可替尼等，是不可逆抑制剂，对一些罕见类型的EGFR突变效果更好，但副作用也更大。

　　三代靶向药有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等，对一代、二代靶向药使用后常见的T790M耐药突变也有效。


　　过去我们通常会在一代、二代靶向药耐药后做下基因检测，发现T790M突变后再用三代靶向药。现在临床更多的是在一线治疗中直接应用三代靶向药，因为这样的肿瘤控制时间是相对最长的。


　　但是，在三代靶向药耐药之后，或者一代、二代靶向药耐药后没有发现T790M突变，之后该怎么治疗？这也是我们在临床中经常碰到，也亟待解决的重要问题。


　　这些变化，可能在提醒：肿瘤耐药了


　　李玮主任：首先是患者的主观症状方面可能出现变化。原本已经缓解的肿瘤相关症状可能再次加重，比如治疗前就咳嗽，用上靶向药后出现好转，但最近又再次出现了咳嗽、头痛等局部症状，或者低热、乏力等全身症状，这些都可能提示肿瘤耐药。


　　其次，我们可以从一些检测中发现肿瘤耐药的端倪。比如血液检查可能发现肿瘤标志物的升高、微小残留病灶（MRD）转阳。另外非常关键的就是影像学检查，发现原有肿瘤再次增大，或者出现新的转移灶。这些都是肿瘤耐药后的表现，需要在临床上引起高度重视。


　　肿瘤耐药以后，病情变化都一样吗？


　　李玮主任：肿瘤耐药并不能非常笼统地概括为“耐药“就结束了，不同患者耐药后的病情变化有各自的特点。临床上，通常会把耐药后的病情变化分为寡进展和广泛进展。


　　寡进展就是我们肿瘤进展的范围相对比较小，只有少数的肿瘤出现变大或出现少数新病灶，而大部分肿瘤依然保持稳定或者缩小。这种情况说明靶向药对大部分的病灶还能有效控制，只有小部分病灶产生耐药。


　　对于寡进展的患者，通常不需要立即更换全身性的治疗方案，可以继续维持当前治疗，以控制整体病情。对于少数已经耐药的病灶，要通过局部的治疗手段，比如立体定向放疗、消融、手术等进行处理。


　　另一种情况就是广泛进展，肿瘤进展的范围较大，多个部位的肿瘤出现增大，或者出现了多发的新病灶。这种情况往往意味着当前的治疗方案已经无法有效控制病情，需要考虑更换治疗方案，以更好地应对疾病的变化。


　　广泛进展了，接下来治疗怎么办？


　　李玮主任：目前可选的治疗方案其实是非常多的，首先就是化疗。化疗已有上百年的应用历史，是一种行之有效的抗肿瘤治疗方案。很多患者可能觉得用了靶向药后，症状改善、总体感觉良好，因而不太愿意化疗。但对于大多数患者，如果发生了广泛进展，需要一个强有力的全身性治疗的时候，化疗依然是首选。


　　在化疗基础上，还可以联合其他治疗手段，比如抗血管生成治疗和/或免疫治疗。免疫治疗在有驱动基因突变的肺癌中单独使用效果往往不理想，但联用上化疗和抗血管生成治疗仍有机会达到较好的疾病控制。比如刚刚获批的AK-112（依沃西单抗，靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体）联合化疗，就是这样一个治疗模式。


　　具体选择哪种治疗方案，要综合多个因素来决定。比如患者身体状况，能否耐受化疗？肿瘤特征，是否可以再次活检？还要考虑既往的治疗方案等等。医生也会跟患者充分沟通，征得患者同意后，制定出合适的个体化治疗方案。


　　我们还是要强调，广泛进展并不意味着没有治疗方法。科学合理的方案依然可以帮助我们患者尽可能的控制病情，提高生活质量。


　　耐药后，有哪些“新武器”可用？


　　李玮主任：除了这些常规方案，目前对于EGFR耐药患者还涌现了一批新的治疗方法，特别是双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）。


　　双特异性抗体是一类可以同时结合两个不同靶点的抗体，产生协同治疗作用。目前国内外已经有两款双特异性抗体获批用于EGFR耐药患者的治疗。


　　依沃西单抗：


　　第一个是国产的依沃西单抗。它一端抑制PD-1强化抗肿瘤免疫，另一端捕获VEGF抑制血管生成。通俗的说就是一个药可以实现免疫治疗联合抗血管生成治疗。临床试验中，依沃西单抗联合化疗可以有效控制肿瘤7.1个月，而安慰剂+化疗只能控制4.8个月，疾病进展或死亡的风险降低了54%[2]。


　　因此，依沃西单抗已经在国内获批用于EGFR耐药后非小细胞肺癌的治疗，并纳入了2025年的医保目录，极大减轻了患者的经济负担，成为临床建议使用的优选方案。


　　埃万妥单抗：


　　另一个是埃万妥单抗，它靶向的是EGFR和MET。有些病友可能听说过，MET是参与EGFR突变致癌作用的一个信号通路，也是肿瘤对EGFR靶向治疗耐药的一个常见机制。埃万妥单抗可同时抑制EGFR和MET，从而更彻底地掐断肿瘤的生长信号。


　　在美国，埃万妥单抗已经被批准用于EGFR耐药非小细胞肺癌患者的治疗，国内也刚刚获批。临床数据显示，埃万妥单抗联合化疗有效控制肿瘤6.3个月，疾病进展或死亡风险比化疗降低52%[3]。


　　ADC药物：


　　除了上面讲的双特异性抗体以外，现在还有一类炙手可热的药物，就是抗体偶联药物（ADC）。


　　癌细胞表面都有一些独特的“徽章”，这些“徽章”在正常细胞上比较少见，而在癌细胞上很多。ADC药物正是利用这种差异，精准杀伤癌细胞。


　　什么是ADC药物


　　ADC药物的“A”就是指抗体（antibody），可以导航识别并锁定癌细胞表面的这些特征性的标志物，确保药物的精准投送。


　　ADC的“D”就是强效的抗癌药（drug），被抗体精准投送到癌细胞后可以直接杀死癌细胞。


　　ADC的“C”是个连接子，可以理解为安全锁，把抗体和强效抗癌药连接（conjugate）在一起，确保强效抗癌药能在癌细胞内部或周围释放，减少毒副作用。


　　ADC就像一个靶向癌细胞的导弹，通过抗体+强效抗癌药的组合，精准识别并攻击癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害。ADC药物也是近年来研究的一个热点，因为它在提高疗效的同时，可以减少毒副反应。


　　对于EGFR耐药的肺癌患者，现在有非常多的ADC药物在进行相应的探索，显示出了比较好的治疗效果[4]。目前研究比较多的是TROP2靶点的ADC和HER3靶点的ADC，已经取得了一些令人鼓舞的初步成果。TROP2靶点的ADC已经有药物在国内获批用于EGFR耐药的患者，是一个非常利好的消息。


　　耐药后，活检还要不要做？


　　李玮主任：再次活检非常重要，需要反复强调。EGFR靶向治疗耐药后，医生通常会建议患者进行再次活检，以指导后续治疗。


　　通过再次活检，可以尝试找出耐药的原因，从而制定针对性的治疗方案。比如是否发生了组织学转化（转化为小细胞癌或鳞癌），有没有出现HER2突变、HER2扩增、MET扩增、MET过表达、HER3过表达等。针对这些突变、扩增和过表达，目前是有一些相应的药物可以联合使用的。如果需要化疗，不同组织学类型对应的化疗方案也可能存在差异。


　　当然，特别是三代靶向药，耐药机制往往比较复杂，很多时候可能无法找到具体的原因。在探索肿瘤耐药机制的过程中，我们依然有很长的路需要走。


　　总结


　　李玮主任：对于EGFR耐药的肺癌患者，我们已经有非常成熟的管理方法，可以根据肿瘤的进展方式、耐药原因等因素选择最合适的治疗方案。目前我们还有一些新的方案可以选择，比如双特异性抗体、ADC药物等。这些新疗法的出现为靶向耐药的患者提供了新的治疗选择。最后再强调一下，耐药后再次活检十分重要，可以发现新的靶向治疗机会，对患者是一个非常好的选择。


　　问:EGFR敏感突变肺癌，服用EGFRTKI出现继发耐药，组织不可取的情况下血液基因检测无突变，后续该怎么治疗？


　　答:


　　李玮主任：对于继发耐药，首先要区分它是寡进展还是广泛进展。若进展的话可以在原有治疗的基础上联合局部治疗。广泛进展的话，如果没有发现新的突变，可以使用化疗，或者化疗+抗血管治疗，或者化疗+抗血管治疗+免疫治疗等，这是目前临床上标准的治疗方案。


　　问:肺腺癌21号外显子L858R突变，吃一代靶向药一年半了，最近三次检查癌胚抗原每次都稍有升高，但CT显示病灶没什么变化，请问是不是有缓慢耐药的迹象？


　　答:


　　李玮主任：在临床工作中，经常会有患者问类似问题。目前而言，临床上常用的诊断标准还是以影像学检查为准，影像学评估肿瘤进展，我们才会确认进展。而这里癌胚抗原每次都稍有升高，并不作为耐药的标准。


　　至于有没有缓慢耐药的迹象，也不能完全排除。遇到这种情况，我们首先要密切随访，其次有条件时可能建议患者进行血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，以观察是否出现了ctDNA的上升或耐药性突变。如果有耐药的突变，即可能提示正在出现耐药。既往一些研究显示，血液中的基因突变会比CT显示的复发早2~3个月。


　　问:EGFR敏感突变，服用三代EGFRTKI至今，近来原发病灶缓慢进展，再次基因检测后有MET融合，请问是选择MET抑制剂联合三代EGFRTKI，还是选择先放疗，后用MET抑制剂联合三代EGFRTKI？


　　答:


　　李玮主任：这里是一个缓慢进展，我们也要分是寡进展还是广泛进展。如果是寡进展，优先选择先进行放疗，后用MET抑制剂联合三代EGFR抑制剂进行治疗。如果是广泛进展，在这种情况下局部治疗可能要往后放，而是首先使用MET抑制剂联合三代EGFR抑制剂的治疗方案。


　　问:EGFR-TKI耐药后如果病情进展较快且血液检测无新靶点，应该怎么安排后续治疗？是应该先尝试可能有效的靶向药或抗血管药，到实在无药起效时才进行免疫联合化疗，还是在身体状况好时尽早启动免疫呢?


　　答:


　　李玮主任：对于这个问题，我前面也提到，免疫治疗在一些有驱动突变的患者中效果可能并不是特别理想。因此，在EGFR靶向耐药之后，如果病情进展较快，通常建议使用化疗为基础，联合抗血管治疗，或联合抗血管治疗和免疫治疗，而不推荐单纯进行免疫治疗或免疫联合化疗。


　　同样，如果可以取肿瘤组织，建议再次组织活检寻找潜在的靶向治疗机会，以此安排后续的治疗。


　　问:一种三代靶向药耐药后，可以换另一种三代靶向药吗？或者还可以继续化疗吗，还有什么好方法治疗？


　　答:


　　李玮主任：在临床中，一般不建议在一种三代靶向药耐药后更换另一种三代靶向药，因为三代靶向药的作用机制是类似的，目前也没有相应的循证医学证据支持使用了一种三代靶向药后，更换另一种三代靶向药会有效。


　　这种情况，我们还是首先建议可以选择化疗或化疗联合治疗的模式。至于有没有更好的方法，现在也有不少选择，包括前面讲过的双抗联合化疗，或者ADC药物，这些都为我们后续的治疗提供了非常好的选择。


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