术前还是术后免疫治疗效果更好?肺癌患者必看!

 

　　「先化疗还是先手术？」「做免疫治疗有没有用？」「术前做免疫治疗是不是浪费时间？」......这些问题在咚友群中常引发热烈讨论，也是肺癌治疗领域的热点。

　　手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的关键治疗手段，但单靠手术难以取得最佳疗效，新辅助或辅助化疗仅能将5年生存率提高约5%。免疫治疗的出现为肿瘤治疗带来重大突破，比如在EGFR和ALK阴性的肺癌中，免疫治疗不但改善了晚期患者的治疗效果，在早期患者的新辅助和辅助治疗中的作用也日益凸显。那么，新辅助治疗和辅助治疗究竟是什么？免疫治疗在术前还是术后进行效果更好呢？

　　新辅助/辅助分不清楚？抓住这两点！


　　新辅助治疗是指在肿瘤手术前进行的全身性或局部区域性治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等。新辅助治疗的主要目的是缩小肿瘤体积、降低肿瘤病理分期，进而提高手术切除的可能同时降低手术难度。


　　而辅助治疗则是在手术后进行的治疗，旨在清除术后残存的微小转移灶和隐匿性肿瘤细胞，降低肿瘤复发或者向其他部位散播的可能性，从而提高患者的长期生存率。


　　简单来说，新辅助治疗与辅助治疗的核心差异体现在两点：一是时机，新辅助治疗在术前，辅助治疗在术后；二是目标，新辅助治疗如同手术前的「火力压制」，侧重「降期」与激活免疫，辅助治疗则是手术后的「清扫战场」，重在「巩固成果」。


　　近年来，随着国内外多项Ⅲ期临床研究相继取得阳性结果，新辅助/辅助免疫治疗已被证实可显著降低可切除NSCLC术后复发风险，成为降复发、延生存的新治疗标准。


　　免疫系统和免疫治疗是如何抗肿瘤的？


　　那么，为什么免疫治疗能大幅提升效果？术前还是术后接受免疫治疗效果更好呢？我们需要先了解免疫系统如何识别并攻击肿瘤，以及免疫治疗是如何起效的。


　　当肿瘤细胞在体内出现时，免疫系统会启动一系列复杂的反应来对抗它们。肿瘤细胞会释放异常的抗原物质，这些抗原被树突状细胞等抗原提呈细胞捕获。抗原提呈细胞会将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活T细胞。激活后的T细胞在淋巴结等淋巴器官中进一步增殖、分化为效应T细胞，然后进入血液循环，迁移到肿瘤部位，识别并杀伤肿瘤细胞。


　　淋巴结在抗肿瘤免疫反应中起着「枢纽」作用。它是免疫细胞聚集和激活的重要场所，能够有效滤过和捕获肿瘤抗原，促进免疫反应的启动和放大，既像免疫细胞的「训练场」，又似信号传递的「高速公路」。


　　不过，肿瘤细胞十分「狡猾」，有些会在表面表达PD-L1以结合T细胞表面PD-1，避免免疫系统的识别与杀伤，从而抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击。而免疫检查点抑制剂——PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的作用机制，就是通过「棒打鸳鸯」的方式，强行拆开PD-1和PD-L1的结合，从而消除免疫抑制，使免疫细胞能够重新对肿瘤细胞展开攻击。


　　术前还是术后？免疫治疗时机很重要！


　　随着研究的不断深入，科学家们发现治疗时机的不同，会引起免疫治疗效果的差异。近日，一项发表于EuropeanJournalofCancer的系统综述与荟萃分析探讨了对于可切除NSCLC患者，免疫治疗在不同阶段（术前新辅助、围手术期、术后辅助）对其生存的影响[3]。研究发现，不管什么时候进行免疫治疗，相比不进行免疫治疗都能显著降低患者在手术后随访期间的死亡风险。其中，新辅助免疫治疗和围术期免疫治疗的效果最为突出，分别能让患者的死亡风险降低43%和33%，而辅助免疫治疗的效果则较为有限


　　2024年的另一项meta分析也提示术前的新辅助免疫治疗可能要优于术后辅助免疫治疗。研究中接受新辅助免疫治疗+手术的II~IIIB期非小细胞肺癌患者，死亡风险相比接受手术+辅助免疫治疗的同类患者减少了30%[4]。


　　而治疗时机不同导致免疫治疗效果的差异，可能与手术前后肿瘤抗原暴露程度、手术对肿瘤微环境的影响、患者耐受性与治疗安全性等因素密切相关[5,6]。


　　（1）新辅助免疫治疗的优势和挑战：


　　激活广泛免疫反应：


　　在术前进行免疫治疗，肿瘤尚未被切除，肿瘤抗原暴露充分，免疫系统能够全面识别肿瘤相关抗原，激活广泛的免疫反应。


　　创造有利手术条件：


　　新辅助免疫治疗还能调节肿瘤微环境，减少免疫抑制性细胞的数量或功能，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，为手术创造有利条件。


　　患者身体状态更佳：


　　术前患者身体状况相对较好，对免疫治疗药物的应答和耐受性可能更佳。


　　可能影响手术进行：


　　万一新辅助治疗无效，患者可能因为肿瘤进展失去手术机会。新辅助治疗的副作用也有可能对手术产生不利影响


　　（2）辅助免疫治疗的优势和挑战：


　　不干扰手术：


　　辅助免疫治疗在术后进行，不会对手术产生干扰


　　抗原刺激减少：


　　手术后，肿瘤已被切除，肿瘤抗原的暴露程度大大降低。手术可能无法完全清除所有的肿瘤细胞，但剩余的肿瘤负荷相对较小，免疫系统面对的肿瘤抗原刺激较弱，激活免疫反应的范围和强度相对有限。


　　不利于免疫激活：


　　研究发现，较高的淋巴结清扫计数与较差的免疫治疗效果相关。肿瘤引流淋巴结作为肿瘤抗原暴露和抗原特异性免疫激活的重要部位，广泛的淋巴结清扫可能与免疫损害相关。


　　影响肿瘤局部微环境：


　　此外，术后肿瘤微环境已经发生了很大的改变，手术创伤和术后炎症反应等都会对局部微环境产生影响。


　　患者身体机能受损：


　　患者还可能因手术创伤、术后并发症等因素导致身体机能下降，对免疫治疗的耐受性可能会受到影响。同时，术后辅助治疗的往往周期较长，患者可能会面临更多的不良反应累积和生活质量下降的问题。


　　综上所述，新辅助治疗和辅助治疗在肺癌的治疗中各有优势和特点。在免疫治疗时代，术前和术后免疫治疗都展现出了良好的应用前景，但它们在治疗时机、免疫反应激活、肿瘤微环境影响以及疗效评估等方面存在一定的差异。早期肺癌患者该选择术前的新辅助免疫治疗还是术后的辅助免疫治疗，最终还是要结合患者自身的实际情况，听从医生的建议。


　　未来，随着更多临床研究的开展和深入，我们期待能够更好地优化术前和术后免疫治疗的方案，为肺癌患者带来更多的生存获益。


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