※前言 RET融合是NSCLC的驱动基因之一,比例约2%,塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)和普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)已于2020年批准用于一线治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。同时,RET融合也是奥希替尼的耐药机制之一,比例约5%。 奥希替尼之融合基因耐药机制 ※剂量方案 奥希替尼80mg每天一次,塞尔帕替尼每天二次,每次80mg。 注:塞尔帕替尼的FDA批准单药标准剂量为每天二次,每次160mg。 ※患者基线特征 14例EGFR突变合并RET融合晚期NSCLC患者来自5个国家或地区的7个研究中心,同情用药研究(NCT03906331)或经卫生机构批准的单患者使用试验。见表1,患者的中位年龄61岁,50%男性,71%无吸烟史,93%腺癌,中位经治线程2,36%含铂化疗史,12例已使用过奥希替尼,6例T790M阳性,RET融合伴侣种类(5例NCOA4,6例CCDC6,2例KIF5B和1例RUFY2)。 ※临床疗效 除1例患者因患口咽念珠菌病提前退组(仅用药18天)外,13例患者可供疗效评估,客观有效率50%,疾病控制率83%,中位缓解持续时间10.6月,中位治疗持续时间7.9月。 ※安全性 本研究并未强制要求报告所有的不良反应,仅要求记录剂量调整和严重不良反应。联合方案耐受性良好,绝大多数为1-2级,不良反应类型与奥希替尼和塞尔帕替尼已知安全特性类似。 1例患者因2级肺炎永久停药,1例患者死于与治疗药物无关肺炎。塞尔帕替尼减量(80mg BID→40mg BID)1例,因2级超敏反应。奥希替尼减量(80mg→40mg)1例,因3级QT间期延长。 ※耐药机制 8例疾病进展患者中,有6例患者有基线和进展后的配对基因检测数据,其中2例EGFR C797S突变,1例RET V804E突变(与二种ALK融合共存),1例RET V804M突变(与KRAS G12S突变共存),1例RET G810S突变(与EGFR C797S突变共存),1例BRAF V600E突变。 3例患者在疾病进展时未检出RET融合和突变。另有1例患者在组织样本中未检出RET融合和突变,但在血浆样本中检出CCDC6-RET融合和RET G810S突变。 ※讨论 奥希替尼联合塞尔帕替尼治疗EGFR突变合并RET融合NSCLC耐受性和临床疗效良好,未发现严重治疗相关不良反应,部分患者获得持久临床获益。 联合方案的耐药机制: (1)RET G810S溶剂前沿突变是塞尔帕替尼耐药机制之一,LOXO-260和TAS0953/HM06对此敏感,普雷西替尼对此中等敏感。而对于RET V804E/M守门人突变,推测塞尔帕替尼加量至标准剂量(160mg BID)将有效。 (2)塞尔帕替尼脱靶,有3例患者在疾病进展时未检出RET融合和突变。 (3)EGFR耐药突变,如C797S突变。 (4)其它驱动基因,如KRAS突变,BRAF突变和ALK融合。 文章源自网络,如有侵权请联系删除
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