食管癌放化疗后患者能活多久，怎么算?

 

　　对于不可切除的局部晚期食管癌(EC)患者来说，根治性放化疗目前是标准治疗方式，但超过 50% 的患者会出现复发。预测食管癌患者复发，可以帮助医生为具有不同风险的患者提供个性化治疗。对于如何识别高风险患者，本次特别邀请第四军医大学西京医院放射科的赵丽娜教授、巩婕教授做出权威解答。

　　另一位解读专家巩婕教授是第四军医大学西京医院放射科助理研究员，从事医学人工智能和医学影像相关的研究，以第一作者发表 SCI 论文 7 篇。

　　本次解读的主要是赵丽娜教授团队开展的一项多中心研究：基于 CT 的影像组学预测接受根治性放化疗的食管癌患者的局部无复发生存。

　　影像组学介绍

　　1、影像组学的概念

　　中国科学院田捷教授团队最早在国内开展影像组学研究，并取得很好成绩，在 JCO、CCR 等期刊发表很多高影响因子的文章。很多人是从田捷教授的报告中第一次了解到影像组学的概念，及其在临床上的研究与应用。

　　2012 年，荷兰学者首次提出影像组学的概念，思想来源于肿瘤异质性。实体肿瘤在基因、蛋白质、细胞、微环境、器官等层面都会表现出时间和空间的异质性，使得病理学与分子学等有创检测的结果的准确性和代表性受到限制。而医学影像可以全面、无创、定量的观察肿瘤整体形态，随时监测肿瘤发展过程和治疗反应，为肿瘤异质性提供了可靠的解决方案，因此提出了影像组学。

　　影像组学假设微观的基因或蛋白质模式改变在宏观影像上有所表达，通过深度挖掘影像特征，可以反映人体组织、细胞和基因水平的变化。最初的影像组学定义为高通量地从放射影像中提取大量特征，采用自动或半自动分析方法，将影像学数据转化为具有高分辨率的可挖掘数据空间，也称为放射组学。后来，有学者将影像组学进一步完善为高通量地从 CT、MRI、PET 中提取并分析大量高级的定量特征。

　　传统临床医学仅仅从视觉层面解读医学影像，而影像组学可以深度挖掘图像的生物学本质。目前影像组学的定义是，结合医学影像、基因和临床大数据，利用人工智能方法高通量地提取并分析肿瘤信息，为临床提供辅助决策支持。

　　近年来，越来越多的学者关注影像组学，在肿瘤的诊断、治疗和预后等方面进行探索，并取得大量成果，也加快了肿瘤学临床研究和转化。

　　2、影像组学流程

　　影像组学利用大数据挖掘技术定量肿瘤异质性，实现精准诊疗决策，提高患者的生存期。基本流程包括：

　　数据获取：首先是高质量、标准化影像学数据获取。影像可以是 PET、CT、MTI、B 超，甚至是病理图像。

　　分割、特征提取与降维：通过手动或自动图像分割，进行高通量特征提取，包括但不限于一阶强度特征、形状大小、纹理，以及拉普拉斯变换、小波变换后的图形特征。高通量特征提取可以更全面地表达肿瘤异质性。然后通过筛选和降维，剔除无关特征。

　　建立模型：基于机器学习算法，建立临床预测模型。稳健可靠的模型才能辅助临床决策，具有重要临床价值。

　　3、影像组学研究内容

　　影像组学的重点是将技术与临床紧密结合，解决实际临床问题，所以影像组学的核心研究内容包括典型临床应用和核心关键技术。典型临床应用例如通过人工智能进行肿瘤大数据智能诊断、肿瘤治疗效果评估、肿瘤预后生存期预测等。核心关键技术如精准肿瘤分割标注、海量特征提取筛选、人工智能模型构建等。

　　影像组学研究

　　1、肿瘤治疗效果评估

　　赵丽娜教授团队在 2018 年首次尝试将影像组学用于肿瘤治疗的疗效评估，开展了非高发区局部晚期鼻咽癌诱导化疗后的疗效预测研究。

　　对于非高发区局部晚期鼻咽癌诱导化疗联合同步放化疗是安全有效的治疗方式，但治疗效果因人而异。诱导化疗的疗效对鼻咽癌预后具有重要有意义，因此，寻找预测非高发区鼻咽癌诱导化疗疗效的标志物具有重要临床价值。

　　研究中采集多参数 MRI 和临床特征，利用影像组学方法建立预测模型。结果显示，相比临床预测模型，影像组学特征联合临床因素的预测模型具有更优预测性能，体现分类性能的 AUC 指标也大幅提高(0.55 vs. 0.86)。

　　该研究结果发表在放射领域期刊 European Radiology(IF:7.034)

　　2、肿瘤预后生存期预测

　　赵丽娜教授团队在首次影像组学研究取得成功后，继续改进并开展了基于 CT 的影像组学预测接受根治性放化疗的食管癌患者的局部无复发生存的研究，结果于 2022 年在放疗领域权威期刊 Radiotherapy and oncology(IF:6.901)发表。

　　研究背景

　　根治性放化疗(dCRT)是目前不可切除的局部晚期食管癌的标准治疗。而局部复发是根治性放化疗的主要失败模式，超过 50% 接受标准根治性放化疗的食管癌患者最终出现复发，5 年总生存率为 15-25%。因此，预测食管癌患者复发，可以帮助医生为具有不同风险的患者提供个性化治疗。

　　对于接受根治性放化疗的患者，治疗前临床 TNM 分期仍然是最常用的预后预测系统。但目前临床采用的 TNM 分期，都是基于影像评估肿瘤大小和周围浸润情况，缺乏考虑食管癌异质性，包括病灶形状、体积、纹理等内在的信息。所以，目前临床中仍然缺乏理想可用于风险分层的标志物。

　　影像组学是一种通过高通量提取定量特征，并将医学图像转换为可挖掘数据的工具，在癌症诊断、预后和治疗反应预测方面具有重要前景。已有多项研究证实了影像组学对接受标准放化疗的食管癌患者的潜在预测和预后价值。但过去的研究样本量有限，单中心、缺乏外部验证，而且多采用常规影像组学方法，通过人工定义肿瘤形状纹理等物理特征。这些研究关注患者总生存期、短期疗效等，较少关注局部复发。

　　深度学习可以捕捉更复杂的生物特性而无需人工定义，在癌症精准诊断和预后分析等方面均表现出色。利用影像组学联合深度学习模型预测食管癌局部复发的多中心研究还未见报道。

　　研究目的

　　本次研究纳入 302 名接受根治性放化疗的食管鳞癌患者，使用影像组学特征、深度学习特征和预后临床危险因素，建立基于治疗前增强 CT 的混合 nomogram 预测模型，预测局部无复发生存期(LRFS)，并在来自天津肿瘤医院和山东肿瘤医院的 70 名患者中进行独立验证。

　　相比以往的研究，此次提高了样本量，使用多类型特征，加入深度学习，多中心，关注局部复发和总生存期。

　　数据收集

　　西京医院纳入的 302 例患者，随机划分得到 201 人训练集和 101 人内部验证集，从天津肿瘤医院和山东肿瘤医院收集的 70 例患者作为外部验证集。

　　治疗与随访

　　对患者进行根治性放化疗，放疗方案：总处方剂量为计划靶体积(PTV)50-60 Gy(中位数 50.4 Gy)，分 25-30 个组分;化疗方案：59.79% 的患者接受氟尿嘧啶/卡培他滨和顺铂(PF)化疗，23.71% 的患者接受卡培他滨或 S1。

　　放疗后第一年每月随访一次，前两年每 3 个月随访一次，3-5 年每 6 个月随访一次，此后每年随访一次。治疗后随访 2 年以上。

　　每次坚持包括体检、血液检查、钡餐食道检查、颈部和胸部 CT 扫描以及腹部超声检查。一旦怀疑局部复发，就进行内窥镜检查和活检。

　　局部无复发生存(LRFS)定义为从治疗第一天到局部复发或死亡的时间。

　　总生存期(OS)定义为从第一次治疗日期到死亡的时间。

　　人口统计学信息

　　训练集、内部验证集、外部验证集患者的临床特征无明显差异。大多数患者为男性(>70%)，T3 或 T4 期(>80%)，接受同期化疗(>68%)。

　　模型构架流程

　　1、传统影像组学处理：包括肿瘤分割、图像预处理、特征提取、特征选择和构建 radiomic signature。

　　2、采用 3D-Densenet 架构构建深度学习模型，并将输出定义为 deep-learning signature。

　　3、单因素分析以选择预后临床危险因素。

　　4、融合 radiomic signature、deep-learning signature 和预后临床危险因素，建立临床可用的混合 nomogram，用可视化工具进行展示。

　　结果分析

　　通过 radiomic signature、deep-learning signature 的分布图的分析，显示没有局部复发的患者的评分显著低于局部复发的患者的评分。

　　根据 radiomic signature 中位数将患者分为高危组和低危组，显示具有更低分数的低危组的 LRFS 和 OS 都明显优于高危组。

　　根据 deep-learning signature 中位数将患者分为高危组和低危组，显示具有更低分数的低危组的 LRFS 和 OS 都明显优于高危组。

　　对预后临床危险因素分析，显示 T 分期和同期化疗与是食管鳞癌患者 LRFS 显著相关。T 分期越小，LRFS 预后更优;接受同步化疗患者的 LRFS 明显更优。

　　性能评估

　　C-index(0-1)可以评估模型性能，值越接近 1，预测性能越优。

　　对于单个模型，deep-learning signature 的性能优于临床模型(CL)、radiomic signature。而三者联合的性能最优，C-index 达到 0.82。

　　基于治疗前增强 CT 建立一个混合 nomogram 预测接受根治性放化疗的食管鳞癌患者的局部复发风险，并使用多中心数据集进行验证。

　　基于治疗前增强 CT 的 radiomic signature 和 deep-learning signature 可以将食管鳞癌患者风险分层，分为高危组和低位阻，对预测食管鳞癌的 LRFS 和 OS 具有重要价值。

　　将 radiomic signature、deep-learning signature 与临床数据相结合建立的混合 nomogram 模型优于使用三个预测因子的子集模型。

　　其他研究

　　纵向信息融合

　　影像组学的飞速发展也为下一步研究提供了思路。由于肿瘤的生物标志物在治疗过程中会发生变化，因此，从纵向图像中捕捉动态信息，对目标预测至关重要。

　　有研究基于新辅助化疗早期纵向超声图像的 Siamese 多任务网络(SMTN)预测病理完全缓解(pCR)。这是结合临床模型特征和纵向超声图像特征，构建了基于深度学习的病理完全缓解预测模型，研究证实纵向信息融合会更全面，具有更优秀的预测性能。

　　影像基因组学

　　影像基因组学也是当今的研究热点，主要包括两个研究方向：第一，为已有的分子生物标记物构建可替代的影像组学标志物，这可以作为虚拟活检的一种方式，以无创监「潜在的生物模式」以及「肿瘤对特定治疗的反应」;第二，破译「推定的成像结果」，揭示其背后的生物机制。

　　多组学多模态

　　利用不同类型的分子和非分子数据提供丰富的信息，可以更好地对生物样本进行分类，以监督或无监督的方式，可以改善患者分层。所以，将基因组学、组织病理学、影像组学和临床数据整合到多模态模型中，有利于患者分层。

　　多组学方法可以提供更可靠的生物样本分类器，还可以对构成生命和疾病的分子相互作用回路提供新的见解。

　　未来方向

　　影像组学在未来可以在以下方面进行探索：

　　首先，影像组学是从影像中提取高维特征，建立疾病相关预测模型，常规使用的是纹理等特征。随着深度学习的引入，模型的预测性能进一步提高。但深度学习的引入导致远离了对研究结果的生物学理解，预测模型与生物学意义脱节，会限制模型的临床应用。所以，未来应探索具有更好预测性能的高重复性和可解释性成像标记物，有利于临床应用。

　　第二，将影像组学特征与其他潜在因素(如基因组学、生物肿瘤标志物和剂量学参数)结合，多组学多模态有利于建立性能更优的模型，且影像基因组学的研究也有助于探索生物机制。

　　第三，预测模型需要结合更多中心和更大样本量的数据，进一步验证本研究中的模型。

　　总之，后续研究将针对更大样本、更多中心、更多模态、更多组学的数据，进行逐步深入研究与建模。

　　正如田捷教授所说的，影像组学源于临床，高于临床，但是要回归临床。要从临床中发现和提出问题，借助医工交叉解决问题，最终回到临床中，提供实际有效的帮助，希望未来会有更好的成果与大家分享。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653342149&idx=2&sn=f2d3599b73ae957ac5d595296d2edece#rd

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温馨提示：本文仅供医学药学专业人士阅读。