HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗的现状与挑战

　　早期乳腺癌的治疗目标是实现治愈，世界卫生组织(WHO)既往对治愈的定义为十年无病生存。HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗方案的决策基于治疗敏感性、治疗潜在获益、复发风险、患者喜好及相关伴随合并症，这些因素决定了治疗的升阶或降阶。

　　辅助内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌患者的标准术后治疗方案。长期随访研究显示，口服2年或5年的他莫昔芬降低了15年复发风险，且将死亡风险减少了30%;相较于对照组，他莫昔芬可降低39%的复发风险;与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂(AI)则进一步降低了20%的复发风险。然而，仍有约50%的患者内分泌治疗无效，25%的患者可能会发生远处复发转移，因此，早期乳腺癌的临床治疗需求仍未被满足。

　　在丹麦的一项数据库调查研究中(研究人群为1987-2004年间的20315名患者)，10-32年的累积复发风险也仍然呈上升趋势。延长内分泌治疗能够在一定程度上降低短期或长期的复发风险，治疗策略包括将他莫昔芬的疗程从5年延长到10年，以及将AI从5年延长到7-8年或10年。需要注意的是，长期治疗需要平衡临床获益与药物的不良事件(AE)。

　　TEXT/SOFT研究经过中位13年的长期随访，意向治疗(ITT)人群整体获益为4.6%，具有高危临床病理特征的患者总生存(OS)绝对获益提高了4.0%-5.5%。一项纳入14999名绝经前女性患者的25项随机研究荟萃分析显示，联合卵巢功能抑制(OFS)可减少未化疗或化疗后未绝经患者29%的复发风险,绝对获益为9.8%;并减少乳腺癌死亡风险23.8%;尤其是年龄小于45岁且有淋巴结转移的患者，联合OFS获益更为显著。

　　复发风险评估的多维度考量与精准医学的应用

　　复发风险是决定治疗升阶或降阶的重要因素。早期的St. Gallen国际乳腺癌共识提出了较明确的复发风险评估指标，包括淋巴结有无转移、肿块大小、组织学分级、Ki67及雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达水平等临床病理特征。2017年发表的一项EBCTCG荟萃分析显示，淋巴结转移数量越多、组织学分级越高，复发风险也越高。BIG-198研究中，肿瘤大于2cm与复发风险相关。

　　Ki67作为反应肿瘤细胞增殖水平的指标，被认定为高危因素。TEXT/SOFT研究8年随访的结果表明，Ki67表达水平增加也是远处复发的风险因素，大于20%或30%通常被认为复发风险高。但国际Ki67乳腺癌工作组认为Ki67检测需要高质量的质控，Ki67在5%-30%区间的分析价值有限，常需要结合基因检测的结果。

　　此外，在MonarchE研究中，超过4枚淋巴结转移的患者，Ki67低表达占比55%，这也提示在临床中需要综合评估治疗的复发风险。年轻往往也被认为是高危因素，一方面与年轻患者的分子分型较差相关，另外一方面也存在30%左右的患者治疗不连续，依从性差，从而影响生存结局。

　　病理学完全缓解(pCR)患者往往提示预后较好，而RCB评分高与无事件生存差、无远处转移生存差相关。在几项回顾性分析中发现，尽管新辅助治疗实现降级、降期，术前分期高的患者预后仍然较差，降期并不意味着降低了复发风险。

　　精准医学时代，多基因检测为复发风险评估提供了支持，其决策为患者是否需要化疗提供了依据。手术和(或)术后ctDNA阳性提示未完全治愈，复发风险高。ctDNA检测显示乳腺癌临床复发前的中位前置时间为7.9至18.9个月。MonarchE是乳腺癌领域目前最大型的评估ctDNA预后预测能力的前瞻性研究，显示ctDNA检测能高度预测持续阳性患者的结局。数项以ctDNA为生物标记物指导临床的研究也正在进行。DARE中期研究报告显示：连续检测提高了阳性率，71% ctDNA+提示真实分子复发。然而，ctDNA检测也存在争议，例如ctDNA随访与提高生存证据不足、低ctDNA水平时检出率降低、检测频率与间隔时间缺乏标准、以及无法检出可能在非血液区休眠(骨髓)的ER+转移癌细胞。因此，不建议在临床试验之外进行ctDNA检测。

　　综上所述，复发风险的评估需要多维度考虑，为患者提供准确的治疗方案。

　　靶向治疗时代的内分泌辅助强化治疗与未来方向

　　早期内分泌辅助强化治疗迎来了靶向治疗的新时代，使更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者走向治愈。MonarchE研究中，对于高复发风险乳腺癌患者，术后阿贝西利联合内分泌治疗应用2年，5年无侵袭性疾病生存(iDFS)提高7.6%(试验组83.6% vs 对照组76%);各亚组获益一致，且阿贝西利因AE导致的剂量减少并不会影响疗效，其获益与内生亚型、推断的Oncotype-RNA评分及大部分常见基因组改变无关。多项真实世界的研究也证实，符合MonarchE入组标准的高危患者生存结局差。

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