SABCS乳腺癌手术、放疗4大研究进展，或将改变治疗格局

　　手术治疗和放疗在乳腺癌，尤其是早期乳腺癌的治疗中发挥重要作用。2022年第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于美国中部时间12月6~10日召开！来自山东省肿瘤医院的邱鹏飞教授和王玮教授分别从外科和放疗角度为我们介绍了局部治疗在乳腺癌治疗中的研究进展。


　　外科治疗


　　随着有效全身治疗的不断发展和精准放疗的持续推进，整体而言，在最大程度保证患者肿瘤安全性、保护上肢功能和保护患者心理健康的前提下，乳腺癌的外科处理呈现一种降阶梯的趋势。


　　邱鹏飞教授分享了2022年SABCS的两项关于手术进展的大会口头报告。


　　01、多灶性肿瘤vs保乳手术


　　大会第一项口头报告内容为“ImpactofBreastConservationTherapyonLocalRecurrenceinPatientswithMultipleIpsilateralBreastCancer–ResultsfromACOSOGZ11102（Alliance）”（摘要号：G4-01），主要介绍了Z11102临床试验的结果，探讨了多灶肿瘤患者能否接受保乳手术的问题。


　　影像学技术的发展大大提高了多灶性患者被诊断的可能，尽管局部复发（localrecurrence，LR）风险仍较其他非多灶性患者高，得益于更合理的切缘病理评估、有效的全身治疗和后续放射治疗的补充，多灶性患者的LR风险正被逐步降低到可被接受的水平。


　　Z11102试验是一项前瞻性、单臂、II期临床试验。研究者设立了严格的纳排标准。所有患者在保乳术后接受全乳照射，是否接受区域淋巴结照射和全身治疗则分别由放疗医生决策和肿瘤科医生决策。外科术后每6个月随访一次，共随访5年。主要研究目标为LR，可接受的5年局部复发风险被定义为＜8%。次要终点包括转向乳房切除术的比例、美容效果和放疗剂量的相关问题。


　　结果显示，在270例纳入的患者中，共有204例达到了主要研究终点，其中6例出现了LR，5年LR的发生率为3.1%，小于预设的8%复发风险，达到了研究终点。除6例LR外，还有4例患者出现了远处转移，6例患者出现了对侧乳房事件，但未出现区域淋巴结转移患者。研究者同时报告了在不同病理分型患者复发风险，在167例ER+/HER2-患者中5年LR发生率为2.6%，10例ER-/HER2-患者中有1例出现了LR。


　　结果提示，首先，肿瘤负荷越低、阴性切缘越大，则5年LR风险越低。


　　第二，在15例未进行MRI术前评估的患者中，有3例（22.6%，95%CI：7.9%-55.1%）出现了LR，这一比例远高于具备MRI的患者（3/189）。


　　第三，由于入组的多为ER+的患者，提示术后的内分泌治疗是应该进行的。


　　这项研究提示，在多发性乳腺癌患者中（研究人群主要为绝经后，ER+/HER2-，2个病灶，淋巴结阴性），保乳手术联合辅助放疗的LR发生率较低，5年为3.1%。影响LR的因素有：术前MRI（评估疾病程度）；辅助内分泌治疗（ER+乳腺癌）。


　　本研究存在一些局限性。首先，此研究为一项单臂研究，未设置对照组。第二，没有术前MRI检查、HER2+或ER-/HER2-亚型或三个病灶的患者比例低，统计学效应较低。第三，ER+患者6-12年后出现局部复发较1-5年更加常见，因此本研究设置的5年随访时间可能不足。


　　针对此项研究，邱鹏飞教授也提出了问题：肿瘤负荷、切缘距离、BRCA突变、术前MRI是否影响多灶性乳腺癌患者的保乳决策？


　　孙晓教授针对这些问题给出了自己的见解：国内外指南中对保乳手术的选择考量内容大同小异，主要包含两个方面，一是切缘阴性且美容效果好；二是没有放疗禁忌症，而国内指南将多灶性病变和BRCA加入了保乳相对禁忌症的范畴。MRI检查作为B超检查的重要补充，对多灶性病变敏感性比较高，因此国内指南中推荐了MRI检查，但也提出需要更多研究数据的支持。


　　王玮教授点评道，针对多灶性患者放疗的难点在于这类患者瘤床区域面积占比大，加量过程中高剂量区域明显增加，理论上患者出现急性不良反应和后期乳腺纤维化的概率将明显增加，但实际临床观察中间并未观察到这种现象。


　　王永胜教授对此点评道，尽管此项研究的结论说明了多灶性乳腺癌患者可以将保乳手术作为治疗选择之一，但在实际临床工作中间，需充分沟通、考量患者实际情况、衡量获益，制定个性化的治疗方案。


　　02、前哨淋巴结活检vs靶向腋窝清扫


　　第二项大会发言报告了一项“TheOPBC-04/EUBREAST-06/OMA“研究的结果，比较了前哨淋巴结活检（SentinelLymphNodeBiopsy，SLNB）或靶向腋窝清扫（TargetedAxillaryDissection，TAD）对新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NAC）后乳腺癌患者同侧腋窝复发风险的影响（摘要号：G4-02）。


　　既往研究发现，在接受NAC治疗的淋巴结阳性患者中，4项前瞻性研究表明SLNB的假阴性率为>10%。双示踪作图检出≥3个前哨淋巴结，或将SLNB与标记夹技术相结合，可降低假阴性率，但尚缺乏大规模、更可靠的数据支持。


　　此项研究共纳入1144名患者，其中666名符合SLNB双示踪检出≥3个SLN的标准，478名接受了TAD。所有入组患者中绝大部分为T1-T3和cN1。


　　结果显示，总体3年同侧腋窝淋巴结复发率为0.65%（95%可信区间CI：0.29-1.3%）；5年同侧腋窝淋巴结复发率为1.0%（95%CI：0.49-2.0%），两组各有2例患者出现了腋窝复发，其中有3例没有接受放射治疗。两组区域复发和浸润性复发风险均较低且没有差异。


　　研究结论显示，在淋巴结阳性的NAC阴性患者中，省略ALND后早期腋窝复发是非常罕见的，且在TAD与SLNB组中无明显差异，但此结论仍需更长的随访数据支持。与单纯SLNB相比，TAD允许切除的淋巴结更少，目前尚不清楚这种差异是否具有临床意义以及TAD是否具有成本效益。这些结果支持在NAC后成功转为淋巴结阴性疾病的患者中可省略ALND。正在进行的前瞻性研究将进一步了解不同分期手术后手臂功能和淋巴水肿率是否不同。


　　在后续临床工作中，此研究提示，合理选择患者（cT1-3N1）、严格技术条件（标记夹技术或双示踪剂并检出≥3枚SLN）和有效放疗支持在外科降阶梯治疗的选择中非常重要。


　　此研究为第一个多中心、洲际的比较SLNB和TAD后结果的研究，纳入大量连续的患者，研究涉及公立、私立学术医院和社区医院。局限性在于为回顾性、组间随访中位数存在差异。


　　王永胜教授提出，单纯使用示踪剂进行SLNB时所需淋巴结数量中位数是4枚，而采用TAD技术进行SLNB时所需淋巴结数量中位数为3枚，如何看待这“一枚“之间的差异？


　　邱鹏飞教授回答道，研究者在接受NAC患者中间对阳性淋巴结的判断标准有主观性的放宽，这可能是影响SLN检出数量的其中一个方面。


　　王永胜的教授点评道，在4例出现腋窝淋巴结复发的患者中有3例没有接受放疗，并且NAC后SLNB有一定假阴性率，因此放疗的地位不容忽视。


　　放疗


　　放疗在乳腺癌保乳治疗中的重要组成部分，可以显著降低乳腺癌的复发率。然而，常规分割放疗疗程长（5-6周），医疗费用和床位占有率均较高。同时乳腺癌增值较慢，α/β值约为3-4Gy的特征也提示了大分割放疗在乳腺癌放疗中的可及性。大分割放疗通过改变时间剂量分割模式，可以缩短疗程。


　　多项临床研究证实了大分割放疗与常规剂量放疗在早期合适的保乳术后患者间同等的局部控制、急性毒性反应和长期美容效果。尽管这几项临床研究的结果是一致的，但应该注意到这些试验在患者选择、随访时间、系统治疗和瘤床加量的使用方面的一些差异。


　　大分割放疗临床试验随访结果


　　2018年的ASTRO共识指南中，相较于2011年版，去除了年龄和性别分期的限制，但淋巴结引流区域需要放疗的患者仍不参与到大分割放疗中。


　　但截至目前，HFRT指南中仍有很多未形成共识的问题。


　　王玮教授分享了2022SABCS中两项涉及到乳腺癌放疗的大会口头报告。


　　01、常规分割剂量并发症vs大分割剂量放疗并发症


　　第一项名为“Phase2randomizedtrialofconventionalversushypofractionatedpost-mastectomyprotonradiotherapy“（摘要号：G4-05），展示了常规分割剂量和大分割剂量放疗改良根治术后患者接受质子治疗时的随访结果。


　　结果显示，乳腺癌术后放疗（Post-mastectomyradiotherapy，PMRT）可减少局部和远处复发，提高N+和局部晚期乳腺癌的总生存率。但由于心脏、肺和其他软组织暴露在目标体积之外，增加了重建并发症的发生率，部分抵消了益处。


　　研究显示，质子治疗提高了目标覆盖和器官保护，但大分割放疗在质子治疗中的可行性尚缺乏研究。


　　本研究的主要研究目标是24个月后患者出现≥3级并发症的情况。


　　在最终入组的82例患者中，常规分割剂量组和大分割剂量组分别为41例。


　　结果显示，常规分割剂量组有5例患者因挛缩发生计划外手术干预，1例患者有感染性并发症，不需要手术干预。而在大分割剂量组中，8例患者出现感染性并发症，其中7例需要手术治疗。立即乳房重建与并发症显著相关（p=0.018）。不良反应的观察结果显示放射性皮炎的发生率在大分割放疗组中显著低于常规分割剂量组。两组在局部复发和区域复发上没有显著差异。


　　此研究结论提示，在乳腺癌术后放疗的患者中，常规分割剂量组与大分割剂量组在并发症发生率没有显著差异，但由于样本量较少，未得到非劣效性结果，还需要更大样本量研究的支持。


　　02、常规分割剂量放疗复发vs大分割剂量放疗复发


　　第二项研究为“HypofractionatedRadiotherapyinpatientswithBreastCancer（HRBC）：AcutetoxicitydataofaphaseIIIrandomizedstudy“（摘要号：GS5-12）。


　　此研究主要研究终点为5年和10年的局部复发率。共1121例患者入组。结果显示，两组皮肤急性毒副反应没有明显差异，长期随访结果显示2周治疗组的美容效果更优。


　　结合两项研究结果，并没有给出足够明确的结论，仍需要更大样本量、更高级别的证据支持。


　　邱鹏飞教授点评道，大分割放疗在保乳手术中的结果比较成熟，但在乳腺癌改良根治术等其他治疗方式中的研究还没有特别充足。在不考虑价格、推广程度等方面的因素，尽管在治疗效果、不良反应方面没有显著优势，但大分割放疗可以显著缩短治疗时间，可以为病人带来获益。未来，大分割放疗在其他术式中的辅助应用值得进一步的探索和研究。


　　王永胜教授指出，乳腺癌患者常需接受多种治疗手段，研究已经证实，一种治疗手段疗效的提高，不能改变另一种治疗手段的相对获益，但可影响绝对获益。


　　李慧慧教授点评道，新辅助治疗后病理证实达到无瘤状态的患者是否可以豁免手术，这一方向可能是未来的发展趋势。但不同分型的患者存在肿瘤异质性，因此存在不同的反应效果，影响了治疗选择。因此，通过全身治疗达到豁免外科或放疗等局部治疗的目的，这一目标可能还需要更长时间的探索和研究。


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