胆道癌(BTC)是一种起源于胆管上皮细胞、具有高侵袭性以及高恶性程度的肿瘤。BTC起病隐匿，多数患者在就诊时已失去手术治疗的机会，治疗以姑息性化疗为主。因此，临床迫切需要探索新的治疗模式，以进一步提高治疗效果，延长患者的生存期。
随着研究的不断深入和治疗经验的积累，免疫治疗、靶向治疗与化疗的多种联合方案在恶性肿瘤治疗中取得了显著进展，极大地丰富了多种恶性肿瘤的治疗模式。目前，针对晚期BTC方面的联合治疗方案也在如火如荼地进行中，并已取得一系列令人振奋的研究结果，有望为更多BTC患者带来生存希望。
冲云破雾，免疫联合化疗点燃晚期胆管癌患者生命之光
以程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的出现，为多种癌症的治疗带来了革命性的突破。PD-1作为共抑制信号表达于T细胞上，与肿瘤细胞或抗原提呈细胞表达的PD-L1相互作用，可有效抑制T细胞激活, 减少细胞因子产生，甚至诱导T细胞凋亡，最终使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂分别与PD-1或PD-L1结合，阻断了PD-1和PD-L1之间的相互作用，恢复了免疫细胞的识别和杀伤作用，避免了肿瘤细胞的免疫逃逸。
化疗是晚期胆管癌的重要治疗手段。既往研究发现，化疗药物(如顺铂、紫杉醇、吉西他滨等)可诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达上调，且不会对T细胞的数量及功能产生不良影响，将化疗药物与PD-L1抑制剂共同作用于携带肿瘤的小鼠，能够控制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期，这为免疫联合化疗提供了一定参考依据。基于此，越来越多的研究者开始关注免疫联合化疗在肿瘤患者中的应用。
TOPAZ-1研究6是度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于晚期BTC一线治疗的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，是全球首个免疫联合化疗一线治疗晚期BTC获得阳性结果的III期研究。研究结果显示，试验组(度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂)和对照组的中位总生存期(OS)分别为12.9个月、11.3个月(HR=0.74，95%CI：0.63-0.87);3年OS率方面，试验组为14.6%，对照组为6.9%。而且在达到疾病控制的患者中，试验组的3年OS率达17.0%，而对照组为7.6%。安全性方面，联合治疗的安全性与既往研究一致，且未观察到新的安全性信号。TOPAZ-1研究结果的公布证实了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂在BTC一线治疗中的有效性与安全性，并获得了国内外指南的一致推荐，改变了BTC一线治疗的格局，成为BTC一线治疗的新标准方案。国家药品监督管理局(NMPA)于2023年11月7日批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。
KEYNOTE-966研究7也证实了免疫联合化疗(帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂)在晚期BTC中的疗效。研究结果显示，试验组(帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂)的中位OS为12.7个月(95%CI：11.5-13.6) ，对照组(安慰剂+吉西他滨+顺铂)的中位OS为10.9个月(95%CI：9.9-11.6)，3年OS率分别为13%、11%。两组的中位PFS分别为6.5个月(95%CI：5.7-6.9)，5.6个月(95%CI：4.9-6.5)。安全性方面，试验组3-4级不良反应发生率为79%，对照组为75%。整体安全性可控，患者可耐受。基于这一结果， NMPA正式批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。
TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均证实了免疫联合化疗在晚期BTC中的疗效和安全性，更是超越了传统化疗方案的疗效，开启了晚期BTC一线治疗的新纪元。除此之外，其他化疗方案与免疫治疗的联合也在进行中，相信未来会有更多的治疗模式，最终为患者带来更多、更好的治疗选择。
曙光乍现，免疫联合靶向展露锋芒
血管生成在肿瘤的形成和生长过程中扮演着至关重要的角色。靶向药物(血管内皮生长因子受体抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂等)通过抑制血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体等靶点，能够有效阻断肿瘤血管生成。当前，针对多靶点酪氨酸激酶抑制剂和血管内皮生长因子的单克隆抗体等多种靶向治疗药物，已经在多种实体肿瘤中获得批准。此外，这些药物还可以抑制其他与肿瘤增殖相关的促血管生成酪氨酸激酶的活性，从而发挥抗肿瘤的作用。靶向药物能够影响免疫细胞并促进血管的正常化，与免疫检查点抑制剂的结合具有协同抗肿瘤作用。
LEAP-005Ⅱ期研究8显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期BTC患者中的客观缓解率(ORR)为10%，疾病控制率(DCR)为68%，中位PFS为6.1个月，中位OS为8.6个月。研究期间，绝大多数不良反应都为1-2级，且不良反应可控。另一项安罗替尼联合TQB2450(抗PD-L1单抗)治疗既往经治晚期BTC的Ⅰb期研究结果显示，ORR和 DCR分别21.21% 和72.73%，中位OS 和中位PFS分别为15.77个月和 6.24个月。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件包括天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高及高血压。Ⅱ期REGOMUNE研究中，瑞戈非尼联合阿维鲁单抗治疗晚期BTC患者的结果显示，中位OS为11.9个月，中位PFS为2.5个月。安全性方面，整体安全可控。
以上研究表明免疫治疗联合靶向治疗具有良好的抗肿瘤活性，并且不良反应可控。 但目前多是Ⅱ期的小样本探索性研究，缺少大型Ⅲ期确证性研究的证据。我们期待后续更多大样本、多中心的临床研究来证实其疗效。
总结
晚期BTC的治疗正逐步进入综合治疗的新时代。多项研究表明，免疫治疗、靶向治疗与化疗的联合应用进一步丰富了临床治疗手段，改善了BTC患者的生存期和生活质量。期待未来更多的随机对照试验进一步证实联合治疗方案的优越性，为BTC患者带来更多的临床获益。
温馨提示：本文仅供医学药学专业人士阅读。