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GCGR抗体让胰岛α细胞变身β细胞 恢复胰岛素生产

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2021/3/16 23:59:32

 


  在人体中,血糖浓度主要通过胰岛素和胰高血糖素这两类激素协同作用来调控。由胰岛β细胞产生的胰岛素促进血糖的吸收,从而降低血糖浓度;由胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过肝脏进行内源血糖的合成,升高血糖。胰岛素的绝对和相对缺乏以及胰高血糖素信号通路的过度活化是导致糖尿病的两个主要原因。1型和2型糖尿病都与血浆“胰高血糖素:胰岛素”比值升高有关。

  1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病,患者的免疫系统会攻击胰腺中负责生产胰岛素的β细胞,因此,他们的身体产生的胰岛素很少或根本不产生胰岛素。患者需要每天注射胰岛素并配合血糖监控来维持生存。这类疗法不仅会给患者带来极大的痛苦,还可能会导致低血糖等并发症。

  国际糖尿病联盟(IDF)公布的最新数据显示,2019年全球有超过110万儿童和青少年患1型糖尿病。除了近100年来在治疗方面几乎没有取得任何进展,目前也没有有效的干预措施可预防1型糖尿病。

  3月2日,最新发表在PNAS杂志上的一项研究中,来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的一个科学家小组带来了一项1型糖尿病治疗方面的突破进展。研究发现,一种实验性疗法能够成功逆转某些类型小鼠模型的1型糖尿病。给实验动物注射单剂胰高糖素受体(GCGR)抗体引发了胰腺的显著转变:原本负责产生葡萄糖的细胞会转化为能够产生胰岛素的细胞,从而导致可产生胰岛素的细胞的数量增加了近7倍,且有效抑制了糖尿病症状。

  参与该研究的E. Danielle Dean博士说:“当一个人被诊断为1型糖尿病时,他们可能已经失去了90%产生胰岛素的细胞。因此,要想不通过胰岛素补充来控制血糖,就必须想办法增加患者体内产生胰岛素的细胞的数量。”

  在这项研究中,科学家们在小鼠中诱导了糖尿病,触发小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞死亡(使用的是PANIC-ATTAC模型,可选择性诱导caspase-8介导的胰腺β细胞凋亡)。之后,他们给这些小鼠注射一种名为Ab-4的胰高血糖素受体(GCGR)拮抗性单克隆抗体。

  先前已有研究证实,GCGR拮抗性抗体在啮齿动物和灵长类2型糖尿病模型中提供了有效的血糖控制。此外,也有证据表明,在1型糖尿病小鼠模型中,GCGR拮抗性抗体可调控胰岛α细胞的再生与增殖,引发β细胞数量增加[2]。

  在该研究中 ,接受Ab-4治疗后,小鼠血糖水平恢复正常,血液循环中的胰岛素水平也得以恢复。为了进行更深入的研究,科学家们使用一种能发红光的荧光蛋白标记物来跟踪产生胰高血糖素的α细胞,结果发现,越来越多发红光的细胞也开始产生胰岛素。这表明,在PANIC-ATTAC模型中,GCGR抗体治疗刺激了α细胞向β细胞的转换。更值得注意的是,这种转换通过增强功能性β细胞群,实现了对血糖水平的持续改善。从本质上讲,在这类1型糖尿病人造小鼠模型中,糖尿病得到了治愈。

  这些最初的研究是在能够再生胰岛素生产细胞的小鼠(PANIC-ATTAC模型)中进行的。接下来,科学家们将注意力转向了非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠。这些动物会自发患上糖尿病,因为它们过度侵略性的免疫系统容易引发产生胰岛素的β细胞死亡。这种情况与人类的1型糖尿病非常相似。可喜的是,在这类小鼠模型中,Ab-4治疗也成功恢复了胰岛素的产生和胰腺中大量的胰岛素产生细胞的再生。一个非常有趣的发现是,Ab-4治疗后,即便存在持续的免疫反应,这种治疗也能够保护和修复产生胰岛素的β细胞。

  “似乎免疫细胞不能再杀死新的β细胞了。” 领导该研究的William L.Holland博士说道。

  不过,许多能够在小鼠中增加β细胞数量的潜在疗法在人类胰岛或患者身上并不能产生同样的效果。为了验证能否克服这一问题,Holland博士及其合作伙伴将人类胰岛移植到有免疫缺陷的糖尿病小鼠体内。然后他们选择性地杀死小鼠β细胞,只留下人类胰岛。用Ab-4治疗这些小鼠,依然增强了小鼠的葡萄糖控制,并增加了血液中循环人类胰岛素的数量,证实Ab-4对人类胰岛有益。此外,研究证实,这些有益的作用在治疗后40天仍可检测到。

  总结来说,这项研究表明,阻断胰高血糖素信号传递可降低1型糖尿病小鼠模型的血糖,同时增强功能性β细胞群的形成以及胰岛素阳性细胞的产生。在胰岛素缺乏的条件下,α细胞群可成为产生胰岛素的细胞的潜在新来源。

  据悉,接下来,研究人员将进一步调查,α细胞是如何转化为产生胰岛素的β细胞的,以及由α细胞转化而来的β细胞是如何避免被免疫系统破坏的。

  “在我们的研究中,实验动物实现了从需要胰岛素注射到不再需要糖尿病治疗的巨大进步,在我们停止治疗后,实验动物依然能够维持正常的血糖水平。这意味着,对于上百万1型糖尿病患者来说,我们有可能重塑他们自己的胰岛素生产能力,恢复他们正常的血糖平衡,从而使他们彻底摆脱这种疾病。当然,离实现这个目标,我们还有很长的路要走。”Holland博士说道。

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