面对慢性病银屑病，开发高效、安全并且便捷的药物一直在不断进步！ 在我国，银屑病常被称“牛皮癣”，严重影响患者的身心健康。银屑病的传统口服药物与严重的副作用、药物相互作用和长期毒性有关，超过50%曾接受过传统口服药物治疗的患者认为治疗负担重[1]。 虽然目前银屑病的治疗已经有了很大进展，但主要是注射式的生物制剂，使用便捷性不高，导致患者满意度存在一定缺陷[2]。近些年，随着对银屑病发病机制的深入研究，口服小分子抑制剂药物逐渐进入大众视野。为跟进银屑病的前沿治疗进展，了解银屑病治疗的新希望，医学界就此特邀北京大学人民医院皮肤科的张建中教授，探讨相关话题与最新研究进展。 追根溯源，基础研究揭示 TYK2靶点是导致银屑病的关键密码 张建中教授谈到：“从基因突变寻找疾病治疗靶点，是近些年药物研发的新趋势。” 根据已有的基因研究显示，酪氨酸激酶2（TYK2）功能丧失性突变（Rs34536443）与银屑病的发生风险降低相关。其中杂合突变可降低TYK2基因活性，保护机体免于发生银屑病；纯合突变可导致TYK2几乎完全功能丧失，与银屑病发生风险进一步降低相关，并且TYK2纯合突变未显示出与感染或黑色素瘤发生风险增加相关[3,4]。 TYK2属于酪氨酸激酶（JAK）家族分子，在体内广泛表达[5]。机制研究表明，TYK2/JAK家族成员是细胞因子信号通路传导的一部分。细胞因子与其受体结合后，导致TYK2/JAK激酶活化和磷酸化，引起STAT蛋白的活化和迁移，从而调控多种细胞因子信号[6,7]。 其中，参与银屑病发病机制的重要细胞因子白介素-23（IL-23）和IL-12信号通路，都需要TYK2介导。而且TYK2/JAK位于银屑病发病机制的上游，抑制TKY2激酶活化，便可抑制由它介导的I型干扰素（IFN）和IL-12、IL-23启动的细胞信号通路以及免疫反应，包括髓样状细胞（DC）成熟并分泌IL-23与IL-12，以及Th17与Th1的分化和IL-17以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IFNγ的分泌，最终抑制银屑病皮损的出现[7,8]。 此外，在TYK2敲除后，动物和人类都可以存活，证明了靶向TYK2的安全性[9]。因此，张建中教授指出：“基于分子机制的研究结果，以TYK2为靶点开发银屑病治疗药物，已被认为是可行的。” 长效安全，全球首个 TYK2变构抑制剂临床研究成果惊艳 “其实，TYK2小分子抑制剂已经以药物的形式被成功研发，并且完成了三期临床试验。”张建中教授非常欣慰地谈道。 deucravacitinib是一种全球首创（first-in-class）的口服的选择性TYK2小分子抑制剂。和其他JAK家族竞争性抑制剂不同，deucravacitinib作为一种变构抑制剂，可高选择性地结合TYK2的调节结构域，只特异性地抑制TYK2活性，阻断与银屑病发病相关的细胞因子信号通路和免疫应答；而不会与广谱的JAK激酶发生作用，因此避免了抑制JAK1-3激酶造成的对粒细胞生成、造血、脂质代谢等人体正常功能的影响，脱靶毒性较小[10,11]。 图片 图4：JAK家族竞争性抑制剂vsTYK2变构抑制剂 此前，已经有III期临床研究POETYKPSO-1和POETYKPSO-2的结果证明，deucravacitinib在中重度斑块状银屑病成人患者中的治疗有效性和安全性均令人满意，治疗16周后，达到PASI75和sPGA0/1应答的患者比例均显著优于安慰剂和阿普米司特[12]。 而目前正在进行的POETYKPSO-LTE研究，目的为探究deucravacitinib治疗（6mg，每日一次）在中重度斑块状银屑病成人患者中的长期安全性和有效性，预计随访时间约为5年。 在近期举行的欧洲皮肤病学会（EADV）春季研讨会上，POETYKPSO长期扩展试验（POETYKPSO-LTE）的两年结果被公布，证实了deucravacitinib治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性。 deucravacitinib的临床疗效在长达两年的研究中持续有效。其中，在长期扩展实验的第60周时，受试者的PASI75应答率为77.7%，静态医师整体评估皮损清除或几乎清除（sPGA0/1）应答率为58.7%。 安全性方面，严重不良事件和导致停药的不良事件在两年中保持较低水平，且两年中未观察到新的安全信号。 张建中教授点评道：“这一长期研究结果是我们非常重视的，因为银屑病是一种需要长期治疗的慢性病，需要关注药物长时间治疗的效果和安全性。目前出现的研究结果让我们感到非常振奋！” 口服便捷，TYK2抑制剂 中国人群研究亦有望带来更多惊喜 谈到银屑病的给药方式，deucravacitinib采用一日一次、无需调整剂量的口服方式，无需像其他口服药物或生物制剂一样通过负荷剂量或剂量滴定方法给药，将为患者提供更多便利性。张建中教授认为，“对于银屑病这种需要长期治疗的疾病，小分子抑制剂的口服给药方式显然要比生物制剂的注射给药更加便捷，依从性好。” 对于中国患者来说，目前正在进行的POETYKPSO-3研究将有望为开启中国靶向口服药物治疗银屑病提供高质量有力的临床证据。 POETYKPSO-3是首个评价deucravacitinib用于治疗银屑病以中国患者为主的III期研究。这项随机、双盲、III期临床研究旨在探索deucravacitinib在以中国患者为主的亚洲中重度银屑病患者中，为期52周治疗的疗效和安全性，研究结果预计于今年下半年首次公布。 POETYKPSO-3研究在中国注册时间与全球注册时间近乎同步，这是在银屑病领域里，国内外同时开启大型III期临床研究的首次尝试。而且，在完成52周的POETYKPSO-3研究后，研究入组患者将继续进入到后续的全球性长期扩展研究持续使用deucravacitinib，以观察持续5年的长期用药疗效及安全性。 张建中教授评价道：“该系列研究具有重要意义，将为中国中重度银屑病患者提供长期临床证据；而且也可以提供TYK2抑制剂在人种特异性方面的数据，或可成为未来中国银屑病临床诊疗的重要参考。” 文章源自医学界皮肤频道，如有侵权请联系删除
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