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100年来人类如何改变了肺癌的治疗?

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2019/8/7 9:07:32

 

今年6月,FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda治疗小细胞肺癌(SCLC),标志着这款重磅免疫疗法朝着造福全球更多肺癌患者的道路上,又迈出了坚实的一步。以此为契机,在今天的这篇文章中,药明康德内容团队也将梳理历史,回顾在过去的100年里,人类如何改变了肺癌的治疗。

百年前的罕见病

根据世界卫生组织的数据,肺癌是全球范围内最为流行,也最为致命的癌症。据2018年9月的一篇报告估计,每年死于肺癌的人数约为176万,相当于你读完这篇文章的3分钟里,就有10人会因为肺癌而去世。

令人难以置信的是,这种给全球医疗带来巨大负担的癌症,在100多年前竟然还是一种罕见病。1912年,纽约的一名医生出版了一本关于肺癌的书籍,里头详细地记载了他从全球文献中能找到的所有病例——374起。另一名外科医生在学徒期间观察了一位肺癌患者的解剖过程,而他下一次见到肺癌病例,竟是17年之后的事了……

需要指出的是,一些当代学者对肺癌曾经的“罕见”有着不同理解。他们指出由于对这种疾病的极度不了解,医生们往往将其误诊为肺结核。只有对尸体进行解剖,才能真正确认病因。这也导致了百年前肺癌病例数的稀缺。不过这段有争议的时间并不是太长——自上世纪40年代晚期开始,新诊断的肺癌病例数开始飙升,也让它从“罕见病”变成了“流行病”。

烟草与肺癌

在过去的100年里,如果要评选人类理解肺癌的决定性时刻,很多人也许会将票投给1950年的一篇论文。英国的两名研究人员理查德·多尔(Richard Doll)与奥斯汀·布拉福德·希尔(Austin Bradford Hill)在论文的开头指出,英格兰与威尔士的肺癌死亡病例数从1922年的612起,猛增到了1947年的9287起。也就是说,在短短的25年里,肺癌的死亡病例增长了14倍!

上文中我们也提到,过去肺癌病例的缺失可能与诊断技术有关。随着新型诊断技术的发展,更多肺癌患者得以确诊,这也在一定程度上导致了肺癌病例数与死亡数的激增。然而两位研究人员却指出,“诊断技术的进步”并不能完全解释这一现象。因此他们设计了一套问卷,在20家伦敦医院中分发给肺癌患者与其他癌症患者(作为对照),寻找导致肺癌的其他原因。

▲1950年的一篇论文,找到了烟草与肺癌之间的关联(图片来源:参考资料[3])

在大气污染(比如汽车尾气,煤炭燃烧,焦油路面扬灰等)与使用烟草等原因中,研究人员们清楚地找到了后者与肺癌之间的关联。随后进行的多个研究,也再次验证了烟草与肺癌之间的关联。上世纪60年代,英国皇家医师学会和美国医疗总监(U.S. Surgeon General)各自发表报告,介绍烟草使用的潜在危害。

在美国,吸烟率自报告发布后出现下降,而肺癌发病率也在约20年后出现了成比例的减少。今年早些时候发表的《2019年癌症统计报告》也指出,过去几十年来肺癌发病率出现持续下降,烟草控制功不可没。

至暗时刻

与肺癌发病数逐步下降的趋势形成鲜明对照,人们在肺癌患者的治疗上却显得举步维艰。自上世纪的后半叶起,多种诊疗技术陆续问世。它们虽然能够起到一定的治疗效果,但却也存在各种不一样的风险与问题。

对于早期肺癌患者来说,手术是一种相对安全有效的方法。通过切除患者肺部的肿瘤,或是部分肺部,患者的病情能够得到快速缓解。但这一方法的局限在于,许多患者在确诊时,病情已进入晚期,肿瘤甚至已经发生扩散。遇到这些患者,手术就显得无能为力。此外,手术还会为患者的身体带来比较严重的负担,而且术后很容易复发。

对于手术无法帮到的患者,射频消融术(radiofrequency ablation)、放疗与化疗有望带来帮助。第一种方法通过高能电磁波来“加热”肿瘤,“烫死”癌细胞;第二种方法是使用高能射线,破坏癌细胞的DNA,起到杀伤作用;第三种方法则是在患者体内注入具有细胞毒性的药物或药物组合,攻击癌细胞。可以看到,这些疗法的原理并不精准,很多时候会“误伤”正常细胞,带来一定的副作用。

这也正是医学界为何一度曾对肺癌的治疗“感到悲观”。我们有了更先进的诊断技术,可以尽早发现肺癌;我们通过遗传和免疫的手段,找到了和吸烟没有关联的全新肺癌类型;我们不断对手术与化疗等治疗方案进行改良。然而对于晚期肺癌患者来说,他们的5年生存率在上个世纪的最后几十年里,几乎没有任何提高。

▲长久以来,肺癌的5年生存率几乎没有变化(白色:男性1年生存率;黑色:女性1年生存率;深灰:男性5年生存率;浅灰:女性5年生存率;图片来源:参考资料[2])

EGFR抑制剂

世纪之交,分子生物学的快速发展,让我们得以从更为微观的角度去理解肺癌。不少研究发现,许多非小细胞肺癌(肺癌中的一种,约占总病例的85%)都与一种叫做EGFR的蛋白质有关。具体来看,这一蛋白在80%的患者中均过量表达,在60%的病例中会出现基因拷贝数上升。此外,大约三分之一的肺癌患者带有EGFR突变。这些变异使得EGFR的活性大增,从而促进细胞出现不受控的生长。

基于这些发现,新药研发人员们期望通过小分子药物来抑制EGFR的活性,达到治疗肺癌的目的。于是,第一代EGFR抑制剂Iressa(gefitinib,易瑞沙),Tarceva(erlotinib,特罗凯)以及Conmana(icotinib,凯美纳)应运而生。从这一刻起,肺癌治疗也正式宣告进入靶向疗法时代。

▲第一代EGFR抑制剂(药品商标:各药品官网;分子结构:[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons)

有趣的是,这些靶向疗法的早期临床结果显得“参差不齐”。比如在非小细胞患者的生存收益上,gefitinib作为二线疗法所带来的中位总生存期(OS)为5.6个月,与安慰剂对照组的5.1个月并没有显著区别。但用现在的观点看,这实际上反映了准确进行患者细分的重要性。回溯来看,EGFR基因拷贝数较高的患者,其缓解率为37.5%,明显高于对照组的2.6%。而对于明确有EGFR突变的患者,其无进展生存期(PFS)与客观缓解率(ORR)也要显著高于化疗对照组。Erlotinib也同样取得了类似的治疗结果。

为了提高疗效,新药研发人员们随即开发出了第二代EGFR抑制剂,Gilotrif(afatinib,吉泰瑞)与Vizimpro(dacomitinib,多泽润)就是其中的代表。与第一代EGFR抑制剂不同,这些药物能不可逆地结合靶点,因此有望更强力地对其进行抑制。在PFS上,它们也的确展现出了更优的疗效。以去年获批的dacomitinib为例,其为患者带来的中位PFS为14.7个月,而一代抑制剂的数据为9.2个月。

▲第二与第三代EGFR抑制剂(药品商标:各药品官网;分子结构:[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons)

不过第一代和第二代EGFR抑制剂,都面临了同样的耐药性问题——据估计,在接受EGFR抑制剂治疗后,大约50%的患者会出现EGFR T790M突变,导致药物失效。面对这一难题,由阿斯利康带来的第三代EGFR抑制剂Tagrisso(osimertinib,泰瑞沙)是我们的最佳应对方案之一:在带有EGFR突变的初治患者群体中,这款疗法的中位PFS为18.9个月,几乎是第一代EGFR抑制剂数据的2倍(10.2个月)。在OS上,这款重磅疗法也已显示出了积极的趋势。刚刚过去的ASCO大会上,阿斯利康利用数学模型,预测在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中,osimertinib有望使患者的5年生存率达到31.1%,较对照组翻倍!这一完整数据有望在今年晚些时候公布。

百花齐放的新时代

EGFR抑制剂只是靶向疗法时代的一个开端。随着人类对肺癌病理的不断探索,越来越多的创新疗法逐渐浮出水面,针对不同的病因进行精准治疗。

譬如在非小细胞肺癌中,大约有5%的患者带有ALK基因重排变异。这一比例虽然不高,但却多发于不抽烟的患者。在他们体内,异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长,诱发肺癌。面对这一突变,新药研发人员们同样带来了多代不同的疗法:辉瑞的Xalkori(crizotinib,赛可瑞);诺华的Zykadia(ceritinib,赞可达),罗氏的Alecensa(alectinib,安圣莎),武田的Alunbrig(brigatinib);以及辉瑞的Lorbrena(lorlatinib),就分属三代不同的ALK抑制剂。以最新得到FDA加速批准的Lorbrena为例,它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者,还可以穿透血脑屏障。总体来看,Lorbrena能带来48%的缓解率(ORR)。

▲三代ALK抑制剂(药品商标:各药品官网;分子结构:[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons)

在另一些约占总数3%的肺癌患者中,会出现BRAF基因变异。针对这一病因,由诺华带来的Tafinlar(dabrafenib)和Mekinist(trametinib)联合疗法也已于2017年获批,治疗带有BRAF V600E突变的癌症患者。在这一患者群体中,该联合疗法的缓解率可超过60%。

▲获批治疗肺癌适应症的抗BRAF疗法(上)与抗VEGFR疗法(下)(药品商标:各药品官网)

除此之外,目前还有多款获批疗法靶向的是常见的VEGFR靶点。其中的典型案例为罗氏的Avastin(bevacizumab,安维汀),礼来的Cyramza(ramucirumab),以及正大天晴的福可维(anlotinib)。

近几年,横空出世的抗PD-1/PD-L1免疫疗法也在肺癌治疗上大展身手。其中,百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、以及阿斯利康的Imfinzi均已获批治疗非小细胞肺癌。在今年的ASCO官方新闻稿曾指出,在免疫疗法问世前,晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下,患者的总生存率可以达到18%,堪称是历史性的突破。

▲获批治疗肺癌适应症的免疫疗法(药品商标:各药品官网)

值得一提的是,上文中提到的前三款免疫疗法也均已获批治疗小细胞肺癌,这是一种极为难治的疾病,晚期患者的5年存活率不到2%。值得注意的是,Opdivo在去年获批小细胞肺癌之际,这些患者已经20年没能迎来一款新药。而在今天,阿斯利康也宣布Imfinzi在小细胞肺癌的治疗上,总生存期数据有统计显著的提高(详见药明康德今日报道),并在临床上给患者带来了明显的收益。这些都是免疫疗法为肺癌患者带来的巨大改变。

后记

▲肺癌的死亡率(红色)在过去几十年里呈明显下降趋势(图片来源:参考资料[9])

从曾经的罕见病,到全球最为严重的癌症负担;从曾经的至暗时刻,到如今的百花齐放。过去的100年里,人类对肺癌的认识有了翻天覆地的变化,也为无数患者带来了全新的希望。通过避免接触风险因子(如烟草),选择早期筛查,以及使用创新疗法,肺癌在过去的几十年里,无论是发病率,还是死亡率,均有着明显的下降趋势。我们在本文的最后,向所有改变肺癌治疗的英雄们致敬!也期待与业界的各位同仁一道再接再厉,早日让肺癌变成慢性可控的疾病!

(文章来源于新浪医药新闻,侵权请联系删除)

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